谷胱甘肽含片联合拉米夫定和阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎近期与远期临床疗效评价

临床抗病毒药物主要包括核苷酸类似物和干扰素两大类，其中拉米夫定是用于治疗慢性乙型肝炎( 简称乙肝) 的抗病毒类药物中上市最早的药物之一，具有口服吸收好、对肾脏排泄损伤小、适用人群最广、安全性好等优点。但长期服用拉米夫定后大部分患者容易产生耐药性，且副反应发生率较高，对病情控制较差。近年来国内外专家推荐联合阿德福韦酯片治疗慢性乙肝，但是目前在临床上发现核苷酸类似物单用或者联合应用治疗乙型肝炎 E 抗原血清学转换不持久或者长期联合应用未能转阴。

谷胱甘肽含片是含有巯基( SH) 的三肽化合物，含有活化氧化还原系统，能激活 SH 酶参与体内三羧酸循环及糖代谢，促进体内产生高能量，起辅酶作用，从而影响细胞代谢过程。但目前相关药物研究报道较少，本研究旨在验证谷胱甘肽含片对慢性乙肝的临床疗效，为寻求最佳的慢性乙肝治疗方案提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择 2017 年3月至2018年7月在我院接受慢性乙肝治疗的患者120 例，随机分为观察组和对照组各60例。观察组男32例，女28例，年龄30 ～67岁，平均( 43.23±10.21) 岁，病程 0.4～8 年，平均( 4.53±1.21) 年; 对照组男31例，女29例，年龄31～69岁，平均(43.98±11.25 ) 岁，病 程 0.9～7.2 年，平均( 4.57±1.32) 年。两组患者治疗前年龄、性别、天冬氨酸转氨酶( AST) 、丙氨酸氨基转移酶( ALT) 、总胆红素( TBIL) 以及病程、病情等基线资料经统计学处理，P＞0.05，差异无统计学意义，两组基线均衡性较好。纳入标准: 参照2010年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》; 签署知情同意书。

排除标准:

( 1) 甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、艾滋病病毒重叠感染及自身免疫性肝病者;

( 2) 患有严重心肾功能不全者;

( 3) 有酗酒和吸毒史者;

( 4) 妊娠或哺乳期妇女对干扰素过敏者。

1.2 方法

对照组治疗方案: 患者给予拉米夫定片( 葛兰素史克制药公司生产，批号为国药准字 H20030581 )100mg，1 次·d－1，口服治疗; 阿德福韦酯片( 浙江安科福韦药业有限公司生产，批号为国药准字H20070201)10 mg，1次·d－1，口服治疗; 观察组治疗方案: 在对照组治疗基础上加用谷胱甘肽含片( 福安药业集团庆余堂制药有限公司生产，批号为国药准字H20163043) 300 g 口含，3 次·d－1。两组均治疗3个疗程，每个疗程30 d，并观察随访 6、9、12个月患者的病情指标变化趋势。

1.3 评价指标

( 1) HBV-DNA 水平: 采用荧光定量 PCＲ仪检测;

( 2) 采用全自动生化分析仪检测血清 ALT、AST 及TBIL;

( 3) 计算两组乙肝E抗原血清、乙肝表面抗原血清和 HBV-DNA 转阴率;

( 4) 安全性: 记录两组治疗过程中不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

应用统计软件 SPSS 13.0 进行资料的统计分析，对于 HBV-DNA 水平、年龄等定量数据采用方差分析或者独立样本t检验，对于设计时间重复测量指标采用重复测量设计的方差分析，对于转换率、性别等定性数据采用卡方检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清 HBV-DNA 治疗的变化趋势比较

治疗 3、6、9、12 个月后两组患者血清 HBV-DNA水平呈逐渐下降趋势( P＜0.05) ，且观察组较对照组下降明显( P＜0.05) 。见表 1。

2.2 治疗后 ALT、AST、TBIL 的变化趋势

两组治疗 3、6、9、12 个月后 ALT、AST 和 TBIL 均呈下降趋势( P＜0.05) ，且组间比较观察组较对照组显著降低( P＜0.05) 。见表 2。

2.3 两组患者治疗后转阴率相关指标比较

两组随访 12 个月，观察组的 HBV-DNA、乙型肝炎E 抗原、乙肝表面抗原阴转率均优于对照组，均 P＜0. 05，差异有统计学意义。详见表 3。

2.4 安全性评价

两组患者治疗过程中均未见谷胱甘肽含片药物相关不良反应，用药安全。

3 讨 论

慢性乙肝不仅严重影响了患者的身体健康，还对其造成巨大的心理伤害。慢性乙肝会对患者的就业、升学、饮食环境、婚嫁造成影响，给其家庭带来沉重的经济负担。对于慢性乙肝应该做好长期治疗的心理准备，不能在期间中断治疗。在《慢性乙型肝炎防治指南》(2010版) 中明确提出，慢性乙肝治疗原则主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。现有的临床抗病毒药物包括干扰素和核苷酸类似物两大类，干扰素类药物因抗病毒和免疫调节双重作用具有更高的血清学转换率，而核苷酸类似物具有明显的降病毒效果，但两类药物单用时取得的治疗效果仍然十分有限，临床上已有很多尝试使用干扰素及核苷酸类似物联合或者序贯治疗慢性乙肝，但是究竟选用何种核苷酸类似物仍然需要深入的研究和探讨。

目前已有临床研究表明，单用拉米夫定治疗慢性乙肝不仅不能够控制病情，而且某些拉米夫定耐药患者出现肝病病情加重或者发展成重型肝炎，主要原因是核苷酸类似物治疗乙肝E抗原血清学转换不持久，因此临床医生进一步联合使用药物治疗慢性乙肝。阿德福韦酯是临床上常用的一种抗病毒药物，为核苷酸类似物的一种，其抑制 HBV 复制的机理是通过抑制 HBV-DNA多聚酶( 逆转录酶) 的活性。有研究表明，阿德福韦酯联合拉米夫定治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者有效。对于耐药后的患者即便给予阿德福韦酯联合治疗，有部分患者也会存在治疗效果不佳的情况，使得联合治疗再次走向瓶颈。临床研究发现，随着拉米夫定应用时间的延长，患者发生病毒耐药变异的比例也会明显增加，且呈递增模式，其用药后第 1、2、3、4 年发生率分别为 14% 、38% 、49% 、66%。因此，找到一种有效治疗慢性乙肝且不增加耐药性的药物是临床亟需解决的问题。谷胱甘肽作为乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶和甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，进入人体后能够促进体内三大营养物质的代谢，从而能够调节细胞膜的代谢。并且该药物在人体内具有活化氧化还原系统、迅速激活 SH 酶而起到解毒作用，同时也参与体内三羧酸循环和糖代谢，从而促进体内产生高能量，起到辅酶作用。

目前关于谷胱甘肽含片辅助治疗慢性乙肝的研究报道较少，使用该药物的具体效果仍需要进行验证。近年来临床上对于慢性乙肝也推荐联合治疗，单药的临床效果明显欠佳。本研究在常规治疗的基础上给予观察组患者谷胱甘肽片辅助治疗，连续治疗 1 年，发现观察组患者治疗后的 HBV-DNA、AST、ALT 和 TBIL 水平下降的趋势较对照组明显，且两组在治疗 6、9、12 个月后的各指标均递减，提示在常规治疗的基础上加用谷胱甘肽含片治疗可有效控制慢性乙肝患者血清HBV-DNA、AST、ALT 和 TBIL 水平，且随着治疗时间的延长，其控制效果更佳。本研究结果还显示，观察组治疗后的 HBV-DNA 转阴率、乙肝 E 抗原转阴率、乙肝表面抗原阴转率分别达到了 90.0% 、86.7% 、81.6% ，与对照组的58.3% 、51.6% 、50.0% 比较均显著提高，提示谷胱甘肽辅助治疗慢性乙肝可显著提高 HBVDNA、乙肝 E 抗原、乙肝表面抗原阴转率，治疗效果较常规药物治疗更为理想，这与参考文献报道结果一致。

另一方面，两组患者用药过程中均未见谷胱甘肽含片药物相关不良反应，均能成功完成治疗，提示谷胱甘肽辅助治疗慢性乙肝用药安全。因此，在慢性乙肝患者治疗过程中加用谷胱甘肽含片能够发挥与基础治疗药物之间的协同作用，优势互补，可有效安全地改善病情，并且副作用小，值得临床推广。